人類基因組包含20,000到25,000個基因。它們中的大多數(shù)在黑猩猩、小鼠、蒼蠅、酵母甚至細菌中都有對應(yīng)的基因。在過去的1000-1500萬年內(nèi)，由于復(fù)制事件，人類特有的具有新功能的基因已經(jīng)出現(xiàn)，促成了使人類成為人類的獨特特征。

2010年，艾希勒的團隊確定了23個人類特有的重復(fù)基因。目前，有800多個基因顯示了人類特有的身份，驅(qū)動著大腦、免疫和新陳代謝功能的適應(yīng)。重要的是，這些基因中的許多可能在功能上與神經(jīng)活動有關(guān)，有助于人類大腦的進化。

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圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106783

近日，來自科羅拉多大學(xué)安舒茨分校的研究者們在Pharmacological Research雜志上發(fā)表了題為“Unanswered questions in the regulation and function of the duplicated α7 nicotinic receptor gene CHRFAM7A”的綜述性文章，該研究回顧了CHRFAM7A的作用的最新進展，強調(diào)了有待解決的問題。還討論了一種基于基因組編輯協(xié)議的可能的治療方法。

α7煙堿受體(α7 nAChR)是鈣離子進入細胞的重要入口點，對基因表達和功能具有廣泛而重要的影響。該基因(CHRNA7)定位于染色體(15q14)，與許多疾病有遺傳關(guān)聯(lián)，其中許多疾病涉及認知缺陷。

雖然CHRNA7的大量突變與精神疾病和炎癥有關(guān)，但一個重要的控制點可能是最近發(fā)現(xiàn)的部分復(fù)制CHRNA7的功能，即CHRAM7A，它通過形成異五聚體來負面調(diào)節(jié)α7受體的功能；其他功能不能被排除在外。

這種人類特有基因(CHRFAM7A)的解除調(diào)控與神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)退行性疾病和炎癥性疾病有關(guān)，并具有重要的拷貝數(shù)變化。人們正在努力了解它在健康和病理條件下的功能和調(diào)節(jié)。然而，關(guān)于它的功能作用，它的調(diào)節(jié)，以及它在神經(jīng)系統(tǒng)和炎癥性疾病的病因中的作用，仍有許多問題需要回答。缺乏對異型受體藥理學(xué)的了解，限制了能夠調(diào)節(jié)其活性的新分子的發(fā)現(xiàn)。

調(diào)控CHRFAM7A表達的CRISPR效應(yīng)器

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106783

識別人類特有的基因?qū)τ诶斫馐谷祟惇氁粺o二的機制很重要。然而，這些譜系特異性基因的作用，包括CHRNA7基因的部分復(fù)制，CHRFAM7A，還沒有完全闡明。在CHRFAM7A的案例中，這些研究因同源基因CHRNA7的存在而受到限制。

當(dāng)搜索基因組中與疾病或身體特征相關(guān)的變異時，兩個基因之間存在廣泛的同源區(qū)域，結(jié)果會被混淆。此外，CHRFAM7A基因具有常見的拷貝數(shù)變異，并且該蛋白DUPα7在許多組織中低水平表達。CHRFAM7A的重復(fù)區(qū)與CHRNA7的重復(fù)區(qū)幾乎完全相同，而獨特的區(qū)域與另一個基因ULK4有主要同源性，這使得產(chǎn)生特異性抗體變得困難。

通過CRISPR/dCas9結(jié)合的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)CHRFAM7A基因的表達，可能為另一種治療方法鋪平道路，從而在幾種疾病中恢復(fù)正確的CHRFAM7A/CHRNA7比率，從而繞過α7激動劑相關(guān)的副作用。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Sherry Leonard et al. Unanswered questions in the regulation and function of the duplicated α7 nicotinic receptor gene CHRFAM7A. Pharmacol Res. 2023 May 8;192:106783. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106783.